潔凈車間處于制藥廠生產(chǎn)的核心地位, 其潔凈效果直接影響著藥品的質(zhì)量。潔凈車間的環(huán)境受到微塵, 藥品質(zhì)量就難以保證, 這樣的藥品會延誤或者加劇患者的病情, 帶來巨大的身體危害和不良的社會效應(yīng)。所以, 潔凈車間的微塵控制對于制藥廠來說是必須重視和嚴格實施的。本文探討在潔凈車間進行微塵控制的相關(guān)舉措, 以供參考。為了有效地控制潔凈車間的環(huán)境,則必須更大限度的控制產(chǎn)生微粒和微生物的微塵源。控制微塵的措施可以從各個方面著手, 比如以微塵的種類, 生產(chǎn)的過程控制等等。從生產(chǎn)的相關(guān)物和人來看, 生產(chǎn)所處的環(huán)境、生產(chǎn)人員和生產(chǎn)設(shè)施、物料都因攜帶、沾染、附著或產(chǎn)生微粒和微生物而成為微塵源, 本文將從這幾方面加以分析。
控制潔凈車間的全過程實質(zhì)上就是圍繞控制產(chǎn)塵和有效排塵兩環(huán)節(jié)對微塵實施的的全面控制。潔凈車間的環(huán)境包括潔凈車間的結(jié)構(gòu)、墻壁材料、水系統(tǒng)、空調(diào)潔凈系統(tǒng)等。經(jīng)過驗證的空調(diào)潔凈系統(tǒng), 在正常工作的情況下能滿足潔凈度的要求。空調(diào)潔凈系統(tǒng)所形成的微塵分為兩種:一種是系統(tǒng)運行客觀上造成的微塵, 另一種則是控制因子未達標。
1.1 系統(tǒng)運行客觀引起的微塵 這是指空調(diào)潔凈系統(tǒng)運行后, 由于某些地方積累的塵粒和水分(或者濕度高)就可能會滋生微生物。微生物的代謝物粒徑很小, 容易通過過濾器進入潔凈車間內(nèi), 使?jié)崈舳妊杆傧陆怠Ｖ扑帍S平時單一的空氣過濾并不能完全控制微生物, 應(yīng)該對空氣進行定期消毒。空氣消毒通用的方法有紫外線直接照射、臭氧消毒、噴撒消毒劑、靜電吸附等技術(shù)。在使用消毒劑時要考慮耐藥性, 并采取至少兩種方式的組合消毒法。特別應(yīng)注意的是消毒劑的消毒效果不能持續(xù)并容易造成二次微塵, 而其它的消毒方都存在一定的弊端, 因此為了避免滯塵問題, 不應(yīng)使用軟管和軟接頭,更需要定期清洗空調(diào)系統(tǒng)的部件, 避免微粒、水分和局部高濕度的產(chǎn)生。
1.2 控制因子 GMP中對潔凈車間的溫度、濕度、氣壓、光照和噪音都有明確的要求。空調(diào)系統(tǒng)影響著這些指標, 從對正壓、換氣次數(shù)、懸浮粒子的控制來滿足潔凈度。
1.2.1 潔凈車間與鄰室正壓不足 在距門兩米內(nèi)的同一點的采樣區(qū)域測試, 若開門情況下測試超標, 閉門20 min后測試合格, 則可判定為潔凈車間與鄰室正壓不足。若正壓值不達標,外界大氣則會倒灌, 帶來大量的的塵埃、細菌, 嚴重破壞潔凈度。此時可以通過增加正壓的方法來解決, 將正壓提高到在開門瞬間有足夠的外流氣流來阻止微塵物入侵。首先, 可以考慮增加新風量, 但可能需要增加新風機組, 這是一筆不小的一次性投入。另外, 一個比較經(jīng)濟適用的方法是調(diào)節(jié)各級過濾器的阻力, 在保證過濾效果的同時, 將過濾器阻力盡量降低。另外, 要及時更換初、中效過濾器, 及時清洗維護冷凝器和冷熱水盤管。
1.2.2 潔凈車間換氣次數(shù)不合理 潔凈車間不論是亂流時的稀釋作用, 還是單相流時的置換作用, 都需靠潔凈空氣的量來控制和實現(xiàn)潔凈車間的各種參數(shù), 因此潔凈車間的換氣次數(shù)不能過低。如果潔凈車間的換氣次數(shù)太大, 則會增加運行成本, 也并不一定能相應(yīng)的提高潔凈車間的級別。潔凈車間的換氣次數(shù)取決于室內(nèi)熱平衡計算, 常規(guī)要求1萬級的換氣次數(shù)為每小時25次以上, 10萬級為每小時15次以上。潔凈車間的送風量應(yīng)取下列三種的更大值:為保證空氣潔凈度等級的送風量;根據(jù)熱、濕負荷計算確定的送風量;向潔凈車間內(nèi)供給的新鮮空氣量。其中新鮮空氣量應(yīng)取下列兩項的更大值:補償內(nèi)排風量和保持室內(nèi)正壓值所需新鮮空氣量之和;保持供給潔凈車間內(nèi)每人每小時的新鮮空氣量不小于40立方米。
人體新陳代謝會產(chǎn)生微塵物, 人體會攜帶微塵物, 人在潔凈車間內(nèi)活動更會大量產(chǎn)生和發(fā)散微塵物。潔凈車間的微塵來源, 經(jīng)測試結(jié)果分析, 作業(yè)人員約占80%, 人員進出潔凈車間塵埃顯著增加, 有人運動時, 潔凈度顯著劣化, 證實人是潔凈車間微塵的主要原因。人作為藥品生產(chǎn)中更大的微塵源和最主要的傳播媒介, 生產(chǎn)人員總是直接或間接地與藥品接觸, 對藥品質(zhì)量發(fā)生影響。這種影響來自兩方面, 一個是人員本來的身體狀況。二是個人衛(wèi)生習(xí)慣。因此, 對人的衛(wèi)生管理和監(jiān)督應(yīng)從以下幾方面著手。
2.1 建立健康檔案的必要性 制藥廠在招收員工之時, 已經(jīng)對員工的健康狀況有了大概的了解。制藥廠還需設(shè)定體檢規(guī)則,定期對員工進行體檢。在潔凈車間工作的人員會直接接觸藥品, 至少每年要進行一次體檢, 不合格者應(yīng)該立刻調(diào)離崗位。制藥廠建立個人健康檔案, 以便于檢查、了解、追蹤個人健康的好壞情況。
2.2 養(yǎng)成良好的個人衛(wèi)生習(xí)慣 從事藥品生產(chǎn)過程的人員要做到勤洗手、勤洗澡, 保持手部和身體其他部位的清潔, 改掉不良的衛(wèi)生習(xí)慣。進入潔凈車間前必須更衣(潔凈車間必須用防靜電材料的防護服), 并通過潔凈設(shè)施對人進行清潔處理。在藥品生產(chǎn)時還必須對身體尤其是口、鼻、頭發(fā)進行覆蓋, 防護服保護操作人員不受到生產(chǎn)環(huán)境不良因素的危害, 而且會防止人對藥品產(chǎn)生微塵。
2.3 控制潔凈車間的人數(shù) 盡管在進入潔凈車間前必須更衣, 但人在潔凈車間的行走和操作還是有一定的產(chǎn)塵量, 這些塵埃需要潔凈車間的下送氣流帶走。當產(chǎn)塵量超過了室內(nèi)氣流的潔凈能力, 潔凈度就會急速下降。當這些超量的人(或物)退出潔凈車間, 再通過空調(diào)潔凈系統(tǒng)的自凈能力, 潔凈度又會恢復(fù)到正常。GMP規(guī)定潔凈車間內(nèi)空氣的微生物粒和塵粒數(shù)應(yīng)定期監(jiān)測, 監(jiān)測的結(jié)果記錄存檔。在生產(chǎn)過程中, 這些數(shù)據(jù)在短時間內(nèi)相差很遠, 則表明潔凈車間內(nèi)人(或物)已經(jīng)超過潔凈車間的更大承受量。
2.4 潔凈車間工作規(guī)程 GMP的實踐表明大量的微塵問題都是由于員工衛(wèi)生培訓(xùn)不夠和員工不遵守有關(guān)衛(wèi)生規(guī)程引起的。制藥廠圍繞控制微塵對員工開展相關(guān)的衛(wèi)生培訓(xùn), 還應(yīng)著重強調(diào)在潔凈車間工作的要求。在潔凈車間工作的人員動作應(yīng)該盡量緩慢, 避免大幅度的運動, 禁止大聲喧嘩。禁止將食品等其他不相關(guān)物品帶進潔凈車間。工作人員盡量不帶病工作, 打噴嚏和咳嗽會使周圍空氣中0.2 ～ 50 μm的塵粒驟然增加, 破壞潔凈級別。除了上述提及的基本內(nèi)容外, 制藥廠可根據(jù)實際情況制定適合的規(guī)程。
在潔凈車間的生產(chǎn)設(shè)施也會產(chǎn)生微塵, 設(shè)計、安裝都要考慮設(shè)施工作對環(huán)境的影響以及日后定期的清洗工作。下面主要說明潔凈車間內(nèi)生產(chǎn)物料微塵控制的注意事項。
3.1 物料潔凈措施 物料在進入潔凈車間前必須有效地消除外表面沾染的微粒和微生物。為此, 物料潔凈用室應(yīng)包括清理室、氣閘室或傳遞窗。物料在外包裝清理室拆除外包裝, 裝入潔凈容器內(nèi)備用。此外, 還應(yīng)經(jīng)氣閘室或傳遞窗方可進入潔凈車間, 送入滅菌室的物料則應(yīng)滅菌。傳遞窗室用來在室內(nèi)外或不同潔凈級別的潔凈車間之間傳遞物品時, 為防止破壞潔凈度暫時起隔斷氣流貫穿的裝置。傳遞物料的傳遞帶不得從潔凈級別低的輸送到潔凈級別高的區(qū)域, 一般只能在傳遞窗兩邊分段傳送。
3.2 物料通道 物料的潔凈路徑和人的潔凈路徑是分開獨立設(shè)置的, 物料的入口和流動方向也必須與人流分開, 盡量做到不交叉往返, 避免物流通過正在操作的區(qū)域。大型的綜合生產(chǎn)廠房, 可以考慮設(shè)置多個物料入口, 但彼此之間不得相互影響。生產(chǎn)操作區(qū)不得作為物料傳遞的通道, 生產(chǎn)場所的空間應(yīng)盡量減少開門, 以保證操作室的氣密性和潔凈度。
對于潔凈車間的微塵, 重在微塵前的防止舉措, 本文提及的微塵控制措施是保持潔凈車間潔凈程度的一些基本措施。驗證后的空調(diào)潔凈系統(tǒng)以及物料通道能夠滿足GMP的要求, 對于微塵的控制最重要的還是取決于人。一方面是因為人本身就是重要的微塵源的產(chǎn)生體, 另外一方面人本身也是監(jiān)測和規(guī)則的執(zhí)行者, 所以在制定潔凈車間操作規(guī)程的同時, 也要加強對員工的培訓(xùn)和平時的監(jiān)督。在實踐中, 某制藥廠按照上述三個方面進行潔凈車間的微塵管理, 并制定潔凈車間操作SOP, 對溫度、濕度和潔凈度定時檢測, 數(shù)據(jù)顯示可以持續(xù)的保持潔凈環(huán)境。
微塵控制是貫穿于整個的藥品生產(chǎn)活動, 潔凈車間的微塵控制也是要具體落實在方方面面的。從設(shè)計到施工、安裝、運行和清潔, 是一個持續(xù)的過程。在以往對于制藥廠潔凈車間的管理往往是更注重于硬件的投入, 忽略了人在本身所起到的作用。實際上, 潔凈車間在設(shè)計和建造時的質(zhì)量就決定了日后生產(chǎn)時的更高質(zhì)量上限。在潔凈車間驗證合格后, 具體的微塵控制措施顯得更有意義。在日常的生產(chǎn)活動中, 嚴格按照潔凈車間工作要求的要點, 培養(yǎng)良好的衛(wèi)生習(xí)慣, 并仔細觀察潔凈車間記錄的指標變化, 這樣可以更好的保證潔凈度, 減少潔凈車間出現(xiàn)異常情況的次數(shù)。潔凈車間在投入使用的初期(一般為三個月), 對各項指標仔細觀察、密集記錄, 可以從中得到適合本廠微塵控制監(jiān)督的重點和變化周期, 作為制藥廠生產(chǎn)中的操作指導(dǎo)。